Болезнь Реклингхаузена (нейрофиброматоз)

Нейрофиброматоз – это целая группа генетических патологий, которые поражают нервную систему. Во время болезни развиваются различные типы доброкачественных новообразований. Они локализуются в коже, мягких тканях, нервной системы или внутренних органах. Различают 7 типов нейрофиброматоза, но чаще всего встречаются I и II тип.

Патологии проявляются множественными симптомами, которые выражены не очень сильно, поэтому вовремя установить диагноз достаточно сложно. Для подтверждения нейрофиброматоза назначается клинический осмотр, а также инструментальные исследования. Выбор методики лечения зависит от типа заболевания и степени его тяжести. Чаще проводится хирургическая терапия, а при наличии осложнений – радиационная или химиотерапия.

Основные сведения

Мало кто знает, что такое нейрофиброматоз или болезнь Реклингхаузена. Это патология генетического характера, которая имеет аутосомно-доминантный тип наследования.

Заболевание характеризуется нарушением роста клеток нервной системы, тогда появляются опухоли, развивающиеся из нервной оболочки (нейрофибромы). Множественные онкологические образования покрывают кожу, жировую клетчатку, иногда головной мозг, периферические нервы, спинномозговые корешки, мягкие ткани, а также внутренние органы. Чаще всего болезнь диагностируют в раннем детстве или юном возрасте.

Справка. Наиболее распространенными являются I и II тип нейрофиброматоза. Болезнь 1 типа встречается у 1 из 2500 человек, а 2 типа – в 1 случае из 25000. Другие виды патологии диагностируют еще реже, а точное их происхождение не известно.

Как упоминалось, клиническая картина при болезни Реклингхаузена достаточно обширная. Она проявляется многочисленными опухолями, пигментными пятнами, костными деформациями, нарушениями слуха или зрения, болью и т. д. Как правило, симптоматика выражена не сильно, что затрудняет диагностику.

Чаще патология проявляется доброкачественными новообразованиями, но со временем они могут трансформироваться в злокачественные. К распространенным осложнениям относят потерю слуха, замедление умственного развития, нарушение функциональности сердечно-сосудистой системы.

Диагноз устанавливается на основании анамнестических данных, клинического осмотра, лабораторных, а также инструментальных исследований. Специфического лечения этой болезни не существует, все усилия направлены на устранение ее симптомов. Врач регулярно обследует больного, чтобы следить, как формируются и увеличиваются опухоли. При необходимости проводится хирургическое лечение, лучевая или химиотерапия.

Типы заболевания

Различают следующие типы нейрофиброматоза:

• Болезнь Реклингхаузена 1 типа. Это наиболее распространенный тип болезни (1:2500). Она возникает при повреждении гена НФ1 в 17 хромосоме. Нейрофиброматоз I типа проявляется гиперпигментацией, белесоватыми пятнами на радужке глаза (узелки Лиша), костными патологиями.
• 2 типа. Эта форма заболевания встречается в 10 раз реже, чем НФ1 (нейрофиброматоз 1 типа). Она возникает в результате повреждения гена НФ2, который локализуется на длинном плече 22 хромосомы. Для этой формы болезни характерны врожденные двусторонние вестибулярные шванномы (доброкачественная опухоль-невринома, которая образуется из шванновских клеток (леммоциты) слухового нерва). Подвижная болезненная опухоль иногда приводит к потере слуха. НФ2 отличается от патологии 1 типа отсутствием пигментных пятен. Доброкачественные образования нередко озлокачествляются.
• Заболевание 3 типа проявляется множественными нейрофибромами, из-за которых быстрее развивается опухоль зрительного нерва (глиома). Нейрофиброматоз не встречается у детей, он поражает взрослых людей от 30 лет. Специфический симптом патологии 3 типа – образование нейрофибром на ладошках.
• 4 – 7 типа. При болезни Реклингхаузена 4 типа наблюдаются многочисленные опухоли на коже. Повышается риск образования глиомы. Патология 5 типа проявляется гиперпигментацией и доброкачественными опухолями. Онкологические образования имеют большие размеры, под их тяжестью кожа оттягивается, появляется асимметрия. Для 6 типа болезни характерны только пигментные пятна на кожных покровах. При 7 типе нейрофиброматоза образуются только нейрофибромы без темных пятен на коже.

Разные типы нейрофиброматоза отличаются причинами возникновения и клинической картиной.

Механизм развития

Все типы нейрофиброматоза возникают вследствие генетически обусловленной недостаточности определенного белка, который подавляет процесс деления клеток в тканях, имеющих нейроэктодермальное происхождение. Когда один ген мутирует, то производство белков-супрессоров (продукты генов-супрессоров, отвечающих за профилактику опухолевой трансформации клеток) замедляется в 2 раза. Как следствие, нарушается баланс между пролиферацией (разрастание) клеток и их гибелью. Тогда происходит смещение этого процесса в сторону митотического деления. Нормальные аллели (разные формы одного гена) частично компенсируют недостаток белков-супрессоров.

Нейрофиброматоз 1 типа возникает при поражении гена НФ1

Степень тяжести болезни Реклингхаузена зависит от того, насколько поврежденный ген влияет на активность антионкобелка. Возможно частичное или полное нарушение функциональности, полная блокировка производства этого продукта. Выраженность симптоматики также зависит от функциональной активности факторов противоопухолевого иммунитета.

Исходя из этого, причины нейрофиброматоза – генетические дефекты. В 50% случаев патология наследственная, а у другой половины пациентов возникает вследствие спонтанной мутации.

Например, при заболевании 1 типа поражается ген-супрессор НФ1, тогда нарушается образование белков, которые отвечают за клеточное деление. Из-за хромосомных мутаций (перемещение фрагмента хромосомы, потеря ее участка, нарушение порядка, точковые изменения) вырабатываются нефункциональные антионкобелки или они полностью отсутствуют. Нейрофиброматоз 1 типа у ребенка имеет аутосомно-доминантный тип наследования (нормальный ген подавляется патологическим). Вероятность патологии у детей достигает 50%, если дефектный ген присутствует у одного из родителей, а при наличии генной мутации у обоих родителей этот показатель повышается до 80 – 90%. Не исключены спонтанные патологические изменения генома во время зачатия.

При поражении НФ2 нарушается синтез мерлина или шванномина (белок, подавляющий развитие опухолей). При передаче одного дефектного гена болезнь обычно не проявляется, так как вторая его форма (аллель) производит необходимое количество белка. При его повреждении останавливается синтез нормальных белковых фракций, клеточное деление усиливается, образуется опухоль.

Нейрофиброматоз других типов тоже обусловлен генными мутациями, при которых нарушается выработка антионкобелков.

Симптомы

При заболевании поражается кожа и нервные ткани. В 90% случаев диагностируется нейфиброматоз 1 типа. Начальная стадия проявляется гиперпигментацией. Тогда у грудничка после рождения или ребенка раннего возраста обнаруживают светло-золотистые или светло-коричневые пятна на коже. Изредка наблюдаются дефекты кожи фиолетового или синеватого оттенка.

Узелки Лиша

Второй характерный признак болезни Реклингхаузена – узелки Лиша. Это небольшие белесоватые или светло-бежевые пятна на радужной оболочке глаза. Наиболее заметны они во время офтальмоскопии (осмотр глазного дна).

Справка. Узелки Лиша при НФ1 проявляются по мере взросления ребенка: до 4 лет – у 22% детей, в 5 – 9 лет – у 40%, 10 – 18 лет – 85%, от 19 лет – у 95%.

Начиная с подросткового возраста образуются кожные новообразования и плексиформные опухоли. Последние выглядят, как удлиненные диффузные образования доброкачественного характера, которые локализуются в местах прохождения нервов (под кожей или на внутренних органах). Иногда нейрофибромы провоцируют отвисание кожи с пигментацией. В большинстве случаев они формируются на конъюнктивальной оболочке, верхнем или нижнем веке, шее, руках, грудной клетке, животе и ногах. Тело поражается чаще, чем лицо. При появлении нейрофибром возникают такие симптомы: хроническая боль, нарушение чувствительности в иннервационной зоне пораженного нерва, а также судороги, паралич.

При нейрофиброматозе высок риск формирования опухолей головного (астроцитома) или спинного мозга. Новообразования центральной нервной системы представлены опухолями зрительного нерва (глиома), желудочков мозга и центрального спинномозгового канала (эпендимома), слухового нерва (невринома), паутинной мозговой оболочки (менингиома), оболочек нервов (нейрофиброма). Выраженность симптомов зависит от размера опухоли, площади поражения мозга. У детей синдром Реклингхаузена проявляется снижением психических способностей (память, умственная работоспособность и т. д.), гиперактивностью, а иногда – деградацией памяти, мышления, поведения (деменция).

Для тяжелого нейрофиброматоза характерны костные деформации, например, сколиоз, краевые разрастания тел позвонков или появление эрозий на этих участках. Возможно истончение кортикального слоя трубчатых костей или разрастание костной ткани. Часто кости деформированы, так как на их поверхности появляются наслоения. В костной ткани могут развиваться опухоли. При поражении костей черепа наблюдается выраженная асимметрия. Чаще поражается лицевая часть и глазницы. На отдельных участках черепного свода могут появляться дефекты: истончение или увеличение костного вещества, эрозии.

При НФ2 образуются агрессивные опухоли, их строение близко структуре ткани, из которых они созданы. Гиперпигментация отсутствует, формируются подвижные невриномы из шванновских клеток, которые вызывают боль. Часто опухоли образуются из тканей слухового нерва, что может привести к глухоте.

При нейрофиброматозе 3 типа появляются многочисленные нейрофибромы, быстро развивается опухоль зрительного нерва, из-за чего нарушается зрение. Для этой формы болезни характерны новообразования на ладонях.

Признаки болезни Реклингхаузена 4 типа схожи с симптомами патологии 3 типа. Высок риск поражения зрительного нерва.

Заболевание 5 типа проявляется пигментными пятнами, крупными опухолями на теле, которые приводят к асимметрии. При 6 типе болезнь можно выявить только по гиперпигментации, а при 7 типе – по небольшим нейрофибромам, пигментные пятна отсутствуют.

Диагностические мероприятия

При многочисленных опухолях под кожей, гиперпигментации, одиночных образованиях, возникающих из спинальных нервов, расстройствах слуха и зрения следует обратиться к врачу. Диагностика осуществляется дерматовенерологом, неврологом, окулистом, отоларингологом, генетиком. Начинаются исследования из сбора анамнеза, физикального осмотра пациента. Генеалогический анализ позволяет установить, что нейрофиброматоз передается в нескольких поколениях, реже встречается спонтанная мутация. Во время визуального осмотра врач обнаруживает нейрофибромы, участки гиперпигментации, деформации позвоночника и других костей, расстройства зрения и слуха, атаксия (нарушения координации движений).

Офтальмологический осмотр позволяет обнаружить узелки Лиша, утолщение нервов, опухоли глаз

Чтобы подтвердить или опровергнуть нейрофиброматоз, проводятся такие диагностические мероприятия:

• МРТ, КТ позволяют визуализировать опухоли в головном или спинном мозгу, внутренних органах. Если на снимке присутствует двусторонняя невринома 7 пары черепно-мозговых нервов, то речь идет о заболевании 2 типа. Эта форма патологии часто проявляется глиомами, шванномами, менингиомами. Для нейрофиброматоза 1 типа характерны плексиформные и обычные опухоли.
• Рентгеновские исследования проводятся для обследования скелета. В ходе процедуры можно оценить степень тяжести сколиоза, выявить костные атрофии и гипертрофии, костные разрастания, эрозии. Часто болезнь сопровождается образованием ложных суставов, нарушением развития клиновидной кости, дугообразной деформацией большой и малой берцовой кости, кистой трубчатых костей.
• Офтальмологическое исследование. При патологии 1 типа выявляются узелки Лиша, опухоли конъюнктивальной оболочки, век, утолщение нервов роговицы и т. д. Для 2 типа заболевания характерна заднекапсулярная катаракта, при которой мутнеет хрусталик глаза.
• Аудиометрическое исследование. При снижении остроты слуха и подозрении на наличие невриномы слухового нерва проводят электрокохлеографию, а также импаденсную аудиометрию. Эти исследования позволяют выявить тугоухость, слуховую нейропатию (нарушение проведения звукового сигнала к мозгу), причины и участок поражения.

Кроме того, проводится дифдиагностика для выявления типа нейрофиброматоза у пациента. После исследования врач может исключить синдром Протея (атипичный рост кости и кожи), рассеянный липоматоз (разрастание жировой клетчатки), факоматоз Клиппеля-Треноне-Вебера.

Методики лечения

Устранить причины нейрофиброматоза врачам пока не удалось. Терапия этой группы болезней заключается в устранении последствий. Для этого проводится хирургическое удаление опухолей, после чего удается достигнуть длительной ремиссии.

Болезнь Реклингхаузена развивается постепенно и длительное время не беспокоит человека. Пациент должен находиться под врачебным наблюдением, чтобы вовремя заметить прогрессирование патологии и провести лечение.

Ежегодное обследование состоит из таких пунктов:

• Исследование кожных покровов, что позволяет обнаружить увеличение нейрофибром или появление новых.
• Измерение кровяного давления.
• Оценка физического развития ребенка (рост, вес, обхват головы).
• Поиск признаков преждевременного полового созревания.
• Обследование костей скелета на наличие аномалий.
• Оценка уровня интеллектуального развития.
• Полная диагностика зрения.

При обнаружении любых подозрительных изменений (увеличение нейрофибром, боль из-за опухоли) дома следует срочно обратиться к врачу. Важно предотвратить озлокачествление опухоли или провести ее лечение на ранней стадии.

По мере взросления частота обследования может быть изменена врачом.

План терапии составляется с учетом типа патологии и симптоматики.

Чаще проводится хирургическое лечение нейрофиброматоза

Лечение нейрофиброматоза хирургическим путем проводится при резком увеличении нейрофибром, появлении боли. К другим показаниям к операции относят:

• Расположение опухолей на участках, где они могут травмироваться.
• Новообразования сжимают внутренние органы.
• Нейрофибромы смещают важные органы.

Если новообразования небольшие, то их удаляют лазером. Это наиболее деликатный способ, который не вызывает боли, процедура длится недолго, а после нее низкая вероятность осложнений, в том числе эстетических дефектов. Во время сеанса лазерный луч направляют на ткани нейрофибромы, они сильно нагреваются и разрушаются.

Для удаления накожных опухолей на ножке и глиом используют метод криодеструкции. Во время процедуры на патологические ткани наносят жидкий азот, под воздействием низкой температуры (примерно -2000⁰) опухоль постепенно отмирает. Это еще один щадящий способ удаления нейрофибром, который не вызывает серьезных осложнений, поэтому его можно применять неоднократно.

Операция – это наиболее эффективный и рискованный способ удаления опухолей. Онкологические образования размещены возле скопления здоровых нервных клеток. Поэтому хирург должен обладать высокой квалификацией и опытом, чтобы во время резекции патологических тканей не повредить здоровы. По этой причине чаще проводятся малоинвазивные операции с применением эндоскопа. Они позволяют минимизировать область вмешательства и степень повреждения тканей. Пациенты легче переносят такие операции, а период реабилитации сокращается.

Если нейрофибромы размещены возле позвоночника, то после ее удаления хирург восстанавливает поврежденные позвонки. Для этого дефектные ткани удаляют, а пустоты заполняют костным цементом. При значительном повреждении элементов позвоночного столба проводится их фиксация специальными металлическими конструкциями (винты, пластины, шурупы).

Если образование повредило кости конечности, то после ее удаления хирург наращивает костную ткань, используя костный материал пациента. После удачной операции функциональность поврежденного участка быстрее восстанавливается.

Справка. Пациенты с поражением опорно-двигательной системы после операции должны пройти реабилитацию. Ускорить функциональность поврежденного участка поможет ЛФК, массаж, физиотерапия.

Онкологические образования в позвоночнике или головном мозгу не всегда удается удалить во время операции. Тогда применяется метод стереотаксической хирургии – воздействие на патологический очаг высокой дозы облучения. Радиохирургическая установка точно направляет лучи на опухоль, на этой точке они скрещиваются и вызывают ее разрушение. Патоочаг можно удалить за 2 – 3 сеанса. Однако существует риск формирования индуцированной радиацией опухоли, особенно если лечение проводят в раннем возрасте.

При потере слуха при болезни Реклингхаузена 2 типа проводится слуховая стволомозговая имплантация. Во время процедуры больному устанавливают модифицированный кохлеарный имплантат, который позволяет восстановить слух.

При многочисленных нейрофибромах пациентам назначают лучевую, а также химиотерапию. Эти методики используют для лечения опухолей злокачественного характера. Для воздействия на патологический очаг используют современные цитотоксические препараты. План лечения составляется для каждого пациента отдельно.

Бороться с нейропатической болью можно с помощью Габапентина, Прегабалина, трициклических антидепрессантов (Амитриптилин), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (Дулоксетин). Также для купирования болевого синдрома используют противоэпилептические препараты (Топирамат, Карбамазепин).

Лечить нейрофиброматоз в будущем возможно удастся с помощью генной терапии. Ученые проводят клинические испытания ингибиторов RAS (белки активаторы роста) для терапии болезни 1 типа. Основная цель генетиков – создать и внедрить в организм пациентов нормальный НФ1, отвечающий за выработку белка нейрофибромина.

К потенциальным методам лечения нейрофиброматоза относят применение стабилизаторов мембран тучных клеток, антипролиферативных препаратов и ферментов, которые корректируют обменные процессы.

Осложнения

По статистике, у 10 % больных опухоли трансформируются в злокачественные, особенно это касается пациентов с большим стажем заболевания и беременных. Около 6% детей страдает от нарушения интеллектуального развития. Им сложно освоить навык чтения, письма, счета, запомнить новую информацию, адаптироваться в незнакомой ситуации.

Все больные страдают от затяжных депрессий из-за дефектов внешности. Из-за многочисленных опухолей возникают нарушения функций эндокринных желез, приступы эпилепсии, ослабление мышц, сужение важных кровеносных сосудов (почечная или легочная артерия). Дополнить этот список можно интерстициальным заболеванием легких, образованием кист на их поверхности, клиторомегалией (увеличение наружной части клитора), нарушением развития пищеварительного тракта.

Инвалидность – это самый печальный итог неврологических расстройств.

Прогноз

При своевременном лечении и регулярном наблюдении у врачей прогноз жизни при нейрофиброматозах благоприятный. Трансформация опухолей в злокачественные происходит редко, пациенты сохраняют нормальный уровень трудоспособности, многие из них социально адаптированы.

Важно. Средняя продолжительность жизни при нейрофиброматозе на 15 лет меньше, чем у здоровых людей.

Далеко не все больные знают, как жить при болезни Реклингхаузена, чтобы предотвратить осложнения. Для этого нужно регулярно наблюдаться у врача, вовремя проводить лечение с учетом врачебных предписаний и не забывать о реабилитации. Многие больные заявляют: «Я давно живу с нейрофиброматозом 1 типа, ежегодно наблюдаюсь у специалиста и соблюдаю режим лечения, поэтому веду умеренно активную жизнь с небольшим количеством осложнений». Грамотная реабилитация позволяет корректировать незначительные нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и умственного развития.

Нейрофиброматоз – это генетическая патология, которую можно предотвратить. Сделать это стоит еще во время планирования беременности. Для этого пара должна пройти медико-генетическое консультирование, во время которого специалист определит вероятность рождения больного ребенка.

Самое важное

Нейрофиброматоз – это неизлечимая болезнь, которая приводит к образованию нейрофибром. Опасность патологии в том, что доброкачественные опухоли могут трансформироваться в злокачественные. Кроме того, существует риск потери слуха, зрения, нарушения умственного развития, заболевания сердца, сосудов и многих других органов. Чтобы их избежать или вовремя устранить, нужно регулярно обследоваться у врача, соблюдать режим лечения и провести правильную реабилитацию. Для удаления нейрофибром применяют разные методы: лазерная терапия, криодеструкция, хирургическое вмешательство, лучевая или химиотерапия. Медикаменты используют для подавления сильной боли. В большинстве случае прогноз при болезни Реклингхаузена благоприятный.